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撤出战场的左良玉一路南奔，经襄阳，德安，武昌，最后驻军九江。崇祯十六年（1643）春，他扬言士兵缺粮，要东下南京就食。留都南京一片哗然。
人们早知左良玉的部队一向军纪不严，抄掠百姓，于是有钱人纷纷逃往乡下，穷百姓也一日数惊，人心遑遑，主管长江防务的诚意伯刘孔昭老兄带领少量军队日夜守御在长江岸边。
面对骚乱，当时的南京兵部尚书熊明遇束手无策。有下属提醒他，复社贵公子侯方域现在正寓居南京，听说跟左良玉是世交，找找他也许能有办法。
焦头烂额的熊尚书一听此言，连说“好，好”，放下架子亲自去拜访侯方域，请公子前往左良玉军营，劝说他们退兵。
不料侯公子却摇头认为不妥，因为他实在没把握左良玉能给他多大面子，于是沉吟半晌说，让我还是以老爷子的名义给左总兵写一封书信试试看吧。书信是这样写的：
“老夫不揣愚陋，敢进一言：将军今日功高望厚，犹如唐朝的郭子仪，李光弼。汾阳王郭子仪功盖天下，势极一时，每当接到朝廷的谕令，召之即来，挥之即去，未尝有一丝懈怠，终至流芳百世，临淮王李光弼与他齐名，可一旦威高权贵之后，竟傲慢骄横，发展到计较名位，拥兵不朝的地步，上行下效，最后他的部下也拒绝接受他的命令，以致众叛亲离，愧恨成疾而卒。
“由此可见，功勋名气越大，对自己就越要严格要求，谨慎处理好个人的行为，以避免众人的流言蜚语。陪都南京是太祖皇帝的陵寝禁地，肃穆森严，你作为疆场上的武臣，没有接到皇上进退的谕令，怎能擅自带兵前来呢？楚地方圆千里，粮饷自可备足，哪能因一点小小的饥困就乱了方寸，行动仓皇失措呢？请将军三思。”
读罢这封语重心长的来信，左良玉既感动又惭愧，他虽然并不知道侯老爷子又一次身陷囹圄，但深感有负恩师的栽培和期许。于是当即传令三军，停止前进，回兵九江。
南京城内外终于又恢复了平静。
公子侯方域自认为建立奇功一件，不禁沾沾自喜。他兴奋地跟贤惠的妻子常氏卿卿我我地说了半宿话，刚迷迷糊糊睡下，不料却突然响起一阵急促的砸门声。
侯方域赶紧跑出来一看，门外站着的原来是一位不是朋友的朋友杨文骢。
原江宁知县杨文骢不仅是阮胡子的密友，还是凤阳总督马士英的妹丈，他急急忙忙跑来告诉侯公子：
“大事不好啦！昨天阮大铖在清议堂放言，说公子你跟左良玉有旧，左良玉这次进兵南京，就是你勾引来的。马总督听信了阮大铖的谗言，正要派兵捉拿你呢。”
原来阮胡子对侯方域怀恨在心，时刻寻找机会报复，今天白天故意在“清议堂”制造流言，诬陷侯方域是左良玉的内应，打算借刀杀人，让马士英逮捕侯方域。幸亏杨文骢得到消息，所以连夜亲自赶来通知侯方域。
侯方域倒吸一口冷气，直到现在他才明白，由于以前的恩怨，阮大胡子不仅恨他，而且是恨之入骨，“必欲致之族灭而后快”，因为给左良玉做内应，就是一同叛乱，这可是诛灭九族的大罪啊。
侯方域惊骇地预言道：阮大铖已经变成了一个凶恶的魔鬼，他长久隐居民间还好，万一有一天得志上台，必将杀尽天下清流人士，以报复过去的积怨。（“长伏草莽则已，万一复得志，必至杀尽天下士以酬其宿所不快。”）
事不宜迟，他不敢再在南京逗留，留下一篇文笔犀利的书信《癸未去金陵日与阮光禄书》，对阮大铖的造谣污蔑痛加驳斥，然后收拾行装，行色匆匆离去。
他首先携家避难宜兴，躲藏在好朋友陈贞慧家中，两人好上加好，最终结成了儿女亲家。侯方域将年仅三岁的女儿许配给陈贞慧二岁的儿子陈维崧之弟陈宗石，后来陈宗石年满十三岁，因家境贫因就前往商丘入赘到侯家。当然这是后话。
第二年（1644），北京陷落，朱由崧在南京称帝，侯方域辗转来到扬州，投奔到督师大学士史可法麾下，曾一度担任过兴平伯高杰部队的监纪推官。
在史可法身边，侯方域做过的一件最知名的事情就是代替督师大人写过一封书信，即《大明国督师，兵部尚书兼东阁大学士史可法顿首谨启大清国摄政王多尔衮殿下书》，简称《复多尔衮书》。
这是中国古代史上最负盛名的信件之一。